Volgens de CDC (Centers for Disease Control and Prevention) is het hoofdkenmerk van het chronische-vermoeidheidssyndroom: inspanningstolerantie, een relatief geringe inspanning leidt al tot uitputting, waarbij bovendien het herstel langer dan 24 uur duurt.
In een deel van de medische literatuur werden de diagnoses ME en CVS vervolgens door elkaar gebruikt. Later verschenen er nieuwe definities van CVS en verschoof geleidelijk de betekenis. In de ICD-10-CM valt CVS nu onder onverklaarde vermoeidheid en malaise, waarbij (onder meer) ME is uitgesloten.
CVS is een syndroomdiagnose en geeft dus geen oorzaak aan. De symptomen van CVS zijn in de wetenschappelijke literatuur diverse malen uitgewerkt tot criteria. De definities verschillen onderling sterk van elkaar. De bekendste criteria, en het meest gebruikt, zijn de CDC-criteria van 1994. Deze luiden samengevat als volgt:

Hoofdcriterium: klinisch geëvalueerde chronische vermoeidheid die:

1. onverklaarbaar is
2. continu aanwezig is, of herhaaldelijk terugkeert
3. nieuw is, of een duidelijk begin heeft (niet het hele leven al aanwezig)
4. niet het resultaat is van voortdurende belasting
5. niet duidelijk minder wordt door rust
6. een aanzienlijke afname van het vroegere activiteitenniveau op het gebied van werk, studie, sociale of persoonlijke activiteiten tot gevolg heeft

Nevencriteria: het tegelijkertijd voorkomen van tenminste vier van de volgende symptomen. Deze symptomen moeten allemaal een periode van tenminste zes achtereenvolgende maanden aanhouden of gedurende deze periode steeds weer terugkeren. Ze mogen niet reeds hebben bestaan voor de vermoeidheid begon

1. de patiënt geeft aan dat hij of zij een verslechtering van het kortetermijngeheugen of van het concentratievermogen ervaart die zo ernstig is dat het een aanzienlijke vermindering van het vroegere activiteitenniveau op het gebied van werk, studie, sociale of persoonlijke activiteiten tot gevolg heeft
2. zere keel
3. gevoelige cervicale of axillaire lymfeklieren
4. spierpijn
5. hoofdpijn, die qua vorm, patroon en ernst nieuw is
6. slaap waar de patiënt niet van uitrust
7. na inspanning malaisegevoel dat meer dan 24 uur aanhoudt
8. pijn in verschillende gewrichten zonder zwelling of roodheid

Uitsluitingcriteria: de diagnose CVS mag niet worden gesteld als de vermoeidheid kan zijn veroorzaakt door:

1. een bekende aandoening die vermoeidheid als gevolg heeft (moet dus worden onderzocht)
2. een ernstige depressie met psychotische of melancholische kenmerken
3. medicijnen met vermoeidheid als bijverschijnsel
4. eetstoornissen (anorexia, boulimia of ernstige vetzucht)
5. misbruik van alcohol of andere middelen

Volgens een vergelijkend onderzoek zouden ME-patiënten niet meer dan de helft uitmaken van alle personen die aan deze criteria voldoen.
In Nederland lijden tussen de 60.000 en 150.000 patiënten aan CVS.